遗传学介绍

什么是DNA?
人类基因组中含有约3万个基因，而我们体内每个细胞的正常运作都需要蛋白来维持，基因组就为所有这些蛋白提供了一张结构蓝图。这张结构蓝图中的构件就是被称作脱氧核糖核酸的分子，简称DNA。人类共有4种不同的称为核苷的DNA构件，它们非别是腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞核嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）。这些核苷分子好像用线串连的珠子一样构成了DNA序列（见图1）。这是4种核苷所构成的独特的DNA序列，可以将不同的基因区别开来。目前人类基因组的完整DNA序列已经对大众开放，这一序列就是人类生命的蓝图。

图1. 本图显示了DNA的双螺旋结构，此结构由称作核苷的4种不同类型的构件所组成，它们分别被标识为A、T、C和G。需要注意的是，DNA分子中的腺嘌呤核苷（A）始终和胸腺嘧啶核苷配对，而胞核嘧啶核苷（C）则始终和鸟嘌呤核苷（G）配对。

什么是染色体？
人类完整的基因组包含30亿个DNA分子，如果我们将其展开来，长度将会达到5.7英尺。真是难以想象，所有这些物质就存在于每个细胞的细胞核当中。为了达到这一切，DNA将自己包裹在蛋白上，蛋白又被打包成为非常紧密的结构，即构成了我们所称的染色体。每个人体细胞含有46条或着说是23对染色体（我们每对染色体中的一条来自于自己的父亲，而另一条则来自于自己的母亲，见图2）。

图2. 人类有23对染色体，我们的DNA就包含在其中。父母会各自将每对染色体中的一条传给下一代。本图显示的是来自某个特定人的23对染色体，是女性具有22对常染色体和一对X染色体的图示，而男性则是具有1条X染色体和1条Y染色体。

图3. 基因的作用：DNA到mRNA再到蛋白。基因由DNA构成，DNA在称为转录和RNA剪接的细胞过程中会被转变为称作mRNA的信息。如上所示，这一过程发生在细胞核内。mRNA信息包含有制造特定蛋白的蓝图，比如SMA中所对应的SMN蛋白。通过mRNA模板制造蛋白的过程被称作为转译，这一过程是在细胞质中进行的。

什么是基因？
基因是一段特定的DNA序列，包含有在特定时间于特定细胞内制造某种特定蛋白的所有信息。每个基因都为一种特定的蛋白进行编码，而这种蛋白在细胞中也发挥着其自身独有的作用。某种基因可以在所有的细胞内一直制造一种蛋白，而另外一种基因有可能只能在两个月大胎儿的肝细胞中制造一种蛋白。所有控制基因在什么时候及地点启动的信息都包含在基因的调整序列里，这些序列被称作为启动子和内含序列。作为蛋白分子构成蓝图的编码则包含在称为外显子的区域里。

基因是如何制造蛋白的？
首先，DNA序列必须被复制到一段信息当中。此信息即是制造蛋白的蓝图。此蓝图的构件被称作信使RNA或mRNA，就是叫做核糖核酸或简称为RNA的分子。一旦DNA序列被复制到RNA中后，内含子就必须被除掉，而外显子则被一个称作为mRNA剪接的过程聚合在一起。试想有一把剪刀将RNA上每个外显子的两端减掉，除掉内含子，然后再用针线将这些外显子缝合起来形成一个小得多的mRNA分子。下面的步骤就是用这个mRNA来制造蛋白。蛋白的构件是氨基酸分子，人体内有20种不同的氨基酸。图3所示的就是这一过程。

什么是突变？
DNA序列中任何的错误（突变）都会被复制到mRNA的转录结果中，并影响最终所制造的蛋白。突变有很多种类型，其中的一些列举如下：

SMA的遗传

SMA是如何遗传的？
5q-SMA是一种常染色体隐性遗传疾病，是由5号染色体上的SMN1（Survival Motor Neuron运动神经元生存)基因突变所引起的（因此得名5q）。后代必须从父母双方各遗传到一个有缺陷的SMN1基因才会染病。

因为患儿父母通常各自只有一个SMN1基因有缺陷，所以他们并不感染SMA，也不会表现出患病特征，他们被称作为携带者。因此说，一个SMN1基因的产物就足以维持人体正常的有关功能了。几乎每位SMA患儿的父母都会是携带者，只有2%的例外。携带者不会染病，因为一个正常的基因就足以维持人体正常的相关功能并弥补那个缺陷基因的不足。据估计全世界范围内每40个人中就有一名是SMA致病基因的携带者。

父母皆为携带者或是一方为携带者而另一方为SMA患者，其后代就有机会染病，而患儿都是在怀孕期间染病的。两名携带者的后代有可能是SMA患者、携带者和健全人。下图（图4）所展示的是两名携带者后代有可能会出现的基因组合。他们每次怀孕都有：

什么是遗传？
本文中，我们讨论的是遗传物质的代代相传。遗传物质被打包装在染色体里，我们一半的染色体遗传自我们的生父（精子），另一半遗传自生母（卵子）。受精卵会发育分化出人体所有的细胞，这些细胞里包含有22对常染色体（分别被命名为染色体1至22号）和2条性染色体（见图2），女性的话，就是2条X染色体，而男性的话，则是1条X和1条Y染色体。

遗传特征有显性和隐性之分。一个人可以经由遗传获得两个完全相同的基因（纯合性）或是两个不同的基因（杂合性）。

常染色体显性遗传指的是父母中某一方具有某种特征，经遗传后后代也会表现出同样的特征。此特征哪怕只有一个遗传的基因有缺陷也会表现出来，所以，相应的正常功能一个基因的产物是无法保证的。

常染色体隐性遗传指的是父母都是某种缺陷基因的携带者，后代同时遗传到这一基因后会表现出某种特征。所以说，后代必须是从父母方各遗传到1个，共2个缺陷（突变）的相应基因。因为，通常父母各自只带有1个缺陷的基因，而2个有缺陷的基因才会危害到细胞的功能，所以父母携带有缺陷的基因，但并不会表现出任何的症状。SMA就是一种常染色体隐性遗传疾病。参见图4.

X连锁遗传 由于大多数性连锁基因存在于X染色体上，所以性连锁遗传通常也称作X连锁遗传。同样，遗传特征可以是显性或隐性。显性的话，无论是男女都会表现出病征，而且只要一个X连锁的基因有缺陷就会导致染病。而隐性的话，通常只有男性会表现出病征，因为他们只有1条X染色体。最常见的X连锁隐性遗传疾病有甲型血友病和杜兴型肌营养不良症（DMD）。

图4. SMA的遗传
SMA是一种常染色体隐性遗传疾病，也就是说，患者一定带有2个致病的缺陷基因，分别遗传自父亲和母亲。如图所示，N代表1个正常的SMN1基因，而SMA则代表1个缺陷的SMN1基因。（a）患者的父母通常携带有1个致病缺陷基因，但并不会表现出症状。（b）带有SMN基因的染色体经遗传后，后代就会出现患者（SMA SMA）、SMA携带者（SMA N或N SMA）或健全人（N N）。父母双方都是携带者的话，他们每个孩子都有25%的几率遗传到2个缺陷的SMN1基因（罹患SMA）、50%的几率成为携带者（不会发病）或25%的几率遗传到两个正常的SMN1基因（健康）。

5q-SMA的遗传基础是什么？
经过对具有SMA病史的家族进行遗传连锁研究，研究人员在1992年的世界联合行动中将含有SMA致病基因的区域缩小到了5号染色体的长臂上，而1995年由法国巴黎Judith Melki博士带领的研究小组确定了SMA的致病基因，此基因被命名为SMN，意思是“运动神经元生存”。人类有2个几乎完全相同的这一基因，分别被命名为SMN1和SMN2（见图5a）。

SMN1和SMN2的主要功能差别在于7号外显子。它们7号外显子的起始处存在一个核苷差异（SMN1是C，SMN2是T，见图5b），这对于SMN RNA的剪接是非常重要的。SMN1 mRNA含有7号外显子，而SMN2 mRNA通常则不含7号外显子（见图5c）。7号外显子对于制造稳定的具有完全功能的SMN蛋白是必不可少的。由于来自SMN2基因的mRNA不含7号外显子，所以SMN2基因所制造的蛋白就会缺少一块正常的蛋白。因而SMN2基因无法独自提供足够的维持人体运动神经元生存所必需的全功能（包含7号外显子的全长）SMN蛋白。


图5. 包含有两个SMN基因的5号染色体的部分示意图。这两个SMN基因的主要差异就在于它们DNA中7号外显子上C（SMN1)到T（SMN2）核苷的变化。鉴于此差异，SMN2大多数情况下所生成的mRNA信息都不含7号外显子，所制造的SMN蛋白也更短小，不稳定。而SMN1生成的mRNA信息包含7号外显子，所制造的就是功能性的全长SMN蛋白。此过程解释如下：（a）5号染色体上的SMN1和SMN2基因结构。（b）在称作转录的这个过程中，SMN基因被它们各自的启动子（启动基因的那一个DNA区域）启动。转录会产生初级的RNA，里面包含有制造蛋白的中间蓝图。（c）初级RNA信息经RNA剪接这一过程处理后就会成为有用的蛋白制造蓝图。RNA剪接将称作为内含子的RNA区块从初级信息中剔除（它们不是蛋白蓝图所需的部分），剩下的蓝图区域就称作为外显子。注意，不完全的RNA剪接导致SMN2 mRNA中缺少了7号外显子。（d）剪接后所得到的最终的mRNA信息在称作为转译的过程中被用作蛋白制造的模板。


SMN1突变

由于5q-SMA是一种常染色体隐性遗传疾病，患者通常是从父母双方各遗传了一个缺陷（突变）的SMN1基因。导致5q-SMA的大部分突变要么是缺失，要么就是基因转变。参见图6：

在以上基因缺失和转变的这两种情况中，SMA患者都缺失了SMN1的7号外显子，被称作为SMN1基因7号外显子纯合性缺失，因而SMA患者就无法制造足够的全长（包含7号外显子）SMN蛋白。

由于基因缺失和转变这样的突变很常见而点突变则比较罕见，所以约96%的SMA患者属于缺失或转变这样的纯合性突变：他们两条5号染色体上都存在基因缺失或转变的突变。约4%较罕见的SMA患者属于混合型杂合性突变：他们的一条5号染色体上存在基因缺失或转变，而另一条5号染色体上则存在点突变。

图6. 本图展示了SMN1基因突变的3种类型：缺失、SMN1到SMN2的基因转变和单一核苷的点突变。（a）Xs代表缺失，缺失使人丧失部分或全部的SMN1基因。（b）在基因转变的情况中，SMN1基因被转变成类似SMN2的基因（标示为核苷转变成T）。以上两种突变是SMN1中最常见的类型，96%的5q-SMA患者属于这样的情况，通过目前的诊断测试很容易就可以确诊，因为两种情况中患者都缺失了SMN1的7号外显子。（c）SMN1基因也会出现点突变，但几率比前两种要低得多。这里显示的就是SMN1基因上所发现点变异的位置，分别用A到T标示。约有4%的5q-SMA患者是一条染色体上存在缺失或基因转变的突变，而另一条染色体上存在点突变。属于这种混合性突变的患者用SMA诊断测试就无法检出，因为他们只缺失了1个SMN1基因。尽管具有SMA患者的症状，但运用携带者定量测试法检测的结果会显示他们像携带者。

恰当的基因检测

为什么要进行DNA检测？当有家庭成员被确诊患有遗传性疾病，并且致病基因及突变类型已经确定的情况下那么就适合进行DNA检测。在条件具备的情况下，DNA检测可以达到以下目的：

什么是DNA检测？
DNA是人体每个细胞中所具有的遗传物质。通常抽取少量血样获得DNA就可以进行诊断和携带者测试。如果不是患者的话，那么这个DNA样本可以用来确定你是否携带导致你家族中遗传疾病的突变。

产前诊断通常借助从绒毛取样（CVS）或羊水细胞中所获得的DNA来进行，可以检测到导致遗传疾病的DNA中的变化（突变）。

羊水诊断和绒毛取样诊断有何区别？

5q-SMA的DNA检测：借助从血样或胎细胞中获取的DNA进行SMA的分子分析现在已经成为可能。目前有两种SMN的测试。

SMN诊断测试：由于大多数SMA患者两个SMN1基因上的7号外显子都存在缺失，所以一个简单的DNA测试就可以检测到SMN1的存在或缺失。受测者如果有1个或2个正常SMN1基因，那么测试就会显示存在SMN1。如果受测者患有5q-SMA，那么测试就会显示SMN1缺失。

由于约95%的SMA患者所具有的DNA改变可以经由此项测试检出，即纯合性缺失或基因转变突变，所以此项SMN诊断测试的准确率为95%。也就是说，当前的SMA诊断测试可以确定SMA患者中那95%属于5q-SMA类型的患者，而对于非5q-SMA则无法检出。

约4%的5q-SMA患者存在用我们所提及的SMN测试无法检出的罕见点突变。大部分这样的患者有一个SMN1基因上的7号外显子缺失，另一个SMN1基因则存在一种罕见的点突变。要确认此患者患有5q-SMA就必须要识别出两个基因上的SMN1突变。

定量SMN携带者测试：SMN诊断测试不够敏感无法确定受测者是带有1个还是2个SMN1基因，它只能测定SMN1基因是否存在，因此无法将健全人和SMA携带者区分开来。定量PCR测试用于确定携带者。由于此项测试复杂得多，更耗时，因此也更敏感。

我们有多大把握说有2个SMN1的人不是携带者？普通人群中，约2-3%的人5号染色体上有2个SMN1而不是1个。

我们还知道，在2%的SMA家族中发现了全新的突变。全新或“de novo”突变是发生在卵子或精子中会遗传给后代的一种突变，但这种突变却不会表现在父母的血细胞中。

因为会在一条染色体上存在2个SMN1基因及“de novo”SMN1突变，所以定量SMN1携带者测试的准确率并非100%，在普通人群中它只能侦测到95%的携带者。

我必须做DNA测试还是可以将我的DNA入库保存起来？这是一个非常个人的决定，DNA测试对于家庭成员中谁最为有益取决于此遗传疾病的遗传模式。专业的健康从业人员（医生、遗传学顾问等）可以帮助您评估是否真的能够得益于DNA测试，借此您可以为自己或家人做出一个恰当的选择。

为什么要将DNA入库保存？如果当前对于您家族中的遗传病尚无法进行DNA测试，那么您可以将您的DNA保存起来，以备将来条件成熟的时候使用。这尤其适合于非5q-SMA的情况。DNA可以从血液中获取并保存多年。

SMN2基因——疾病修正器

不同的人拥有SMN2基因的数量也各不相同。资料显示，SMA患者拥有SMN2基因数量的多少决定了他们病情的严重程度，数量越多病情就会越轻。每名患者至少会拥有1个SMN2基因，因为人体内各种细胞的生存需要有一定量的SMN蛋白来维持。

资料还显示SMN2基因的数量也会决定SMA小鼠的病情。俄亥俄州立大学Burghes实验室的数据表明，为SMA小鼠增加人类SMN2基因可以减轻它们的症状。例如，当它们拥有8个SMN2基因时，就不会表现出SMA的症状了。因此拥有更多数量的SMN2基因通常就意味着SMA症状更轻。

SMN2基因数量与SMA病情之间的这种关系让研究人员想到，增加SMN2基因所制造的SMN蛋白数量会是一种理想的药物干预方式。记住，每个人，包括每个SMA患者至少都拥有1个SMN2基因，因而，这个SMN2基因就可以视为SMA患者所失去的SMN1基因的后援。治疗的目标就是要增加SMN2基因所制造的SMN蛋白，这可以通过以下的途径来实现：

有报告显示，一系列的化合物如：丁酸钠（sodium butyrate）、4-苯基丁酸乙酯（4-phenylbutrate）、丙基戊酸钠（valproate）、羟基脲（hydroxyurea）、氨基神经节苷脂（aminogangliosides）及阿若比欣（aclarubicin）都能够在SMA细胞模式中提高SMN2基因制造的SMN蛋白数量。其中几种已通过FDA认证用于其它的一些人类疾病，目前也正在通过相应的SMA临床试验进行积极的评估。希望SMA患者拥有后备基因（SMN2）这一独特的遗传状况可以让我们找到有效的药物治疗方法。


非5q型SMA

还有其它一些类型的SMA不是由SMN1基因的突变所致，它们就被称为非5q型SMA，意思就是说它们的致病基因并不位于5号染色体的SMN区域。和5q-SMA类似，非5q-SMA的患儿很早也就会出现肌肉无力的症状，但会有一些不同之处，其中包括是远端肌肉而非近端肌肉无力、较早出现的挛缩、隔肌麻痹伴随较早出现的呼吸衰竭及小脑变性。有些非5q-SMA可以通过DNA诊断测试检出，但有些由于相关基因尚未确定仍然无法检出。表1中所列出的就是非5q-SMA。

非5q-SMA的DNA检测
如本文前面所提及，人类基因组中有30亿个DNA分子。每次细胞分裂，这些DNA就要被复制，错误就有可能会随之而产生。因而，人与人之间的基因组序列也就不会完全相同。如果DNA的变化影响到了某个基因的功能，那么这些变化就成为了突变，有可能导致遗传性的疾病。如果DNA的变化没有影响到某个基因的功能，那么这些变化就是DNA变体（也称作为DNA的多态性）。

就5q-SMA而言，研究人员最初借助DNA变体发现了SMA同5号染色体之间的联系，之后借助这一信息确定了SMN基因，再后来确定了SMA患者体内影响SMN1基因功能的突变。

有一些非5q-SMA的缺陷基因已经被确定，相关家庭成员现在已经可以接受直接的突变分析了。但是，仍然还有一些非5q-SMA的致病基因和突变没有被确定。尽管如此，医生仍然可以通过遗传连锁研究来确认非5q-SMA的诊断及有关家庭成员是否是携带者。目前正在进行的研究最终将确定导致这些疾病的突变。


简要信息

撰文：Louise Simard 博士，加拿大Winnipeg市Manitoba大学生物化学&遗传医学部主任
审编：“SMA之家”医疗咨询委员会
2007年5月