德国波恩大学人类遗传学学会Brunhilde Wirth博士

　　2003年6月29日Brichta等在人类分子遗传学网页上公布了我们最近的工作进展情况。我们证明了丙戊酸（VPA）是一种在相对的低剂量下（0.5 – 500 μM）即可恢复SMN2外显子7号剪接模式以及激活SMN2转录的重要药物。据我们观察，人工培养的取自带有2个或3个SMN2副本患者的纤维原细胞在使用了VPA之后，其中的SMN蛋白含量提升了2到4倍。

　　在更早先的工作中，我们确定了导致SMN2外显子7号异常剪接的分子缺陷（Lorson等人，PNAS 1999, 96:6307-11）以及最重要的剪接因子Htra2-beta1在过分显性的情况下能够恢复SMN2正确的剪接模式（Hofmann等人，PNAS 2000, 15:9618-23; Hofmann & Wirth, Hum Mol Genet 2002, 17:2037-49）。

　　Htra2-beta1的蛋白含量在VPA的作用下也有显著的提高。这是一个有趣的观察结果，它间接地表明了VPA会对Htra2-beta1产生作用，对其而言也就是可以恢复SMN2正确的剪接。然而，我们也公布了VPA所具有第二种活化机理，即在使用VPA后SMN2 RNA的总量也会升高。这一双重活化机理对于使用VPA后SMN2全长RNA/蛋白可以获得2到4倍提升这一最终结论来说是令人兴奋也是非常重要的。

　　此外，为了证明在神经元中SMN的含量同样也可得到提升，我们培养了小鼠的大脑切片。小鼠只有一个SMN副本，只能正确的剪接RNA。结果，正如我们预期的那样，VPA对小鼠神经元所产生的作用更为温和，这是因为仅仅只有SMN进行了转录激活。

　　丙戊酸的优势在于它是一种被清楚认知的药物，经美国食品及药物管理局批准，被用于癫痫、偏头痛及情绪失调的长期治疗。大多数人对其都有很好的耐受性，只是在极少数的病例中会出现肝、胰损伤以及血栓等副作用。尤其是2岁以下的婴幼儿，他们对于VPA的耐受性要差一些，致死率为1:8200，对于3-10岁的儿童则是1:11,200，10岁以上的儿童及成人，致死率则几乎为零。VPA总的致死率为1:51,300（Bryant AE, 神经病学1986，40:465-469）。

　　我们目前正在11名SMA患者中进行一项临床试验，观察使用同治疗癫痫相同剂量的VPA后他们体内SMN RNA/蛋白的含量是否会有所增加。此外，我们也打算在患SMA的儿童中进行临床试验。